性染色体异变之谜（中）

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科普驿站  第六十六期

主题：性染色体异变之谜（中）

科目：生物

难度：B2

时间：2020.4.18

讲师：杜瑾鸿

通过检验这个推论的观察实验，现代人找到了这个法则的诸多证据：

1.哺乳动物的Y染色体尺寸都差不多；

2.大量伴X的基因被一切哺乳动物共享，G6PD(glucose-6-phosphate dehydrogenase,即葡萄糖6-磷酸脱氢酶)、AHG(8号因子(factor VIII)（让我想起了一部名叫《八号因子》的德国电影），或antihemophilic globulin，即抗血友病球蛋白，确切地说，是对血友病A和B起作用)、PTC(plasma theromboplastin component，血浆促凝血酶原激酶组分，或9号因子)都是其例；

3.很少有这样的基因在哺乳动物的常染色体上被找到——但并非没有，上面曾提到过其中的一个例子。但还是有。比如，CLCN4（一种氯离子通道的基因）位于人类、西地中海鼠(Mus spretus)和大鼠的X染色体上，但是位于C57BL/6鼠和小家鼠(Mus musculus)的7号染色体。再如，MCF2位于人类Xq27.1，但出现在了某些单孔类动物(Monotreme)的2号染色体上。再如，锌指蛋白基因ZFY/X在某些鸭嘴兽(platypus)身上，却出现在了1号和2号染色体。此外，一些位于人类假常染色体区域PAR1的基因出现在了小鼠常染色体（包括3号、19号、4号）上。

MCF2与锌指蛋白的例子被解释为单孔类与有袋类过早的分支，意即它们与人类的最早共同祖先早于现代大部分哺乳动物的普遍最早共同祖先。单孔类是最早的哺乳动物之一（极少数卵生的哺乳动物，属于原兽亚纲），可以追溯到约2亿年前。有袋类代表的后兽次亚纲追溯到早白垩纪，即约1.2亿年前。Ohno认为它们并不真正意义上与整个哺乳动物共祖。

Ohno启发性的假设引出了诸多次生结论，Ohno法则只是其中之一。X或是Z染色体既然保留了祖先的大部分序列，就可以指望通过比较性染色体（Z/X染色体）的同源度，或是基因的同源体来研究其本身的进化轨迹。通过这个办法，人们才发现Ohno法则需要修正，因为有例外。在鸟类与人的比较结果就可想而知了。几十年后的测序技术发现，鸡的Z染色体大量基因与人类5,8,9,18号染色体上的基因存在直系同源，而哺乳动物X上的很多基因的同源区段集中在鸡的1,4,12号染色体。实际上，两者的性染色体已经分开独立进化了至少3亿年。但那时还是基因组测序的史前时代，Ohno引发的不是哺乳动物集体受害和基因组被看光光，而是反而让研究陷入了低潮，正所谓，无可进者也。毕竟Ohno在1967年所发布的其实不是一篇论文，而是一本书，叫做Sex Chromosomes and Sex-linked Genes，在Springer卖71.3欧元。然而不要指望作者有资源，作者也买不起。

经典的Muller理论并没有解释是什么导致了交叉互换的抑制，其狭隘性决定了其只能作为先驱者而非统治者。Ohno认为应该是臂间倒位(pericentric inversion)导致了交叉互换的无法进行。这里顺带介绍一下。倒位分为两种，即臂内倒位(paracentric inversion)和臂间倒位。后者指的是染色体长臂短臂各发生一次断裂（即倒位区域包含着丝粒），断片然后倒转180°后重接的倒位。臂间倒位往往在倒位区形成倒位环，并伴有生活力下降和致死效应（人类的基因组相当庞大，发生几次DNA断裂几乎是常有之事。但细胞有着一套完善的检查和修复机制，可以填上大部分新产生的漏洞）。人类9号染色体臂间倒位是一个经典的实例。如果交叉互换发生在臂间倒位的区域内，就会导致一个染色体出现两个某基因，而另一个染色体没有这个基因，从而使其后代出现三基因拷贝或单基因，这样的后代大多死亡（而发生在常染色体与X染色体之间的DNA片段易位也就是因为出现相当于三拷贝或单拷贝的效应而危及小命的）。如果不发生交叉互换，后代存活下来的概率提高。Y染色体发生了这种倒位，则XY染色体之间的交叉互换的机制出现故障而停摆的个体就会存活下来，从而使Y染色体被隔离，Y染色体受到Muller棘轮的影响，就逐渐衰变，其结果就如Muller预测的那样。然而悲惨的是，Muller对此并未做出回应，因为1967年Ohno的巨著发表的时候，他却不幸去世了。

Ohno的这整套看法是从何而来的？可能是人类XY染色体之间的交叉互换，这个论断几乎是个半假说。在Ohno之后，陆续有人开始注意到这些工作的重要性。依然是因为前面的假设，结合人类X与Y存在的交叉互换，人们便可以推定在X与Y之间，原始常染色体的同源性的遗迹依然存在。等了10多年时间，忽如一夜春风来，1981年，人们对花椰菜花叶病毒进行了全基因组测序，这是史上第一次，测序技术将引发革命。不过当时的链终止法还是只能读取小片段而非常低效，只能用鸟枪测序法，即把DNA随机打断成大量小片段，然后用链终止法把这些小片段分别测序。不过吧，有就算好了。科学家还是会恨不得把整个Y染色体全都测一遍，这样或许至少能解开他们心中一半的谜团，并检验Ohno高瞻远瞩的创见。

1985年10月，Howard J. Cooke等人利用测序技术，在所谓的配对区(pairing region)——或者说PAR内发现了一段“端粒序列”（有意思的是pairing region也可以缩写成PAR——这是巧合还是命名它的科学家在耍花招？），后者在X与Y染色体之间具有高度的同源性，并在不同物种间具有广泛的多态性，他们的报道发表在Nature上。此前，科学家至少已经确定PAR有两个，分别位于X/Y染色体的两个端点上。与Cooke团队几乎同一个月，又一篇文章被发表在Nature上，这次是短臂上的一段序列，作者是Marie-Christine, Simuler等人。次年，Goodfellow找到了一个基因MIC2。Goodfellow还是性别决定基因SRY的发现者——一看就是老司机了。此人发现MIC2与睾丸决定因子(TDF)2%-3%的部分有着联会区域。这一系列发现产生了捅马蜂窝效应。以后，诸如ASMT，CD99，SLC25A6这样的基因被陆续发现，人们发现它们如预想的那样，集中在Y染色体的端区，于是鬼迷心窍地命名为拟常染色体区域(pseudo-autosomal region)，如今，已知的拟常染色体基因已经达到了近20个。

但故事并未到此结束。因为从1992年起，仅在实质性的拟常区域被证明真实存在后6年左右，科学家（准确地说，是Foote与Vollrath两个团）分别发现了Y染色体拟常区外基因在X染色体上的同源体。并且事实证明，这种同源现象绝非是举世无双，而是非常普遍。如Goodfellow发现的人类性别决定基因SRY(sex-determining region Y)，竟然在X同源体也找到了一个孪生兄弟SOX3（SOX是SRY box的缩写，意指它与SRY有很高的相似度）。锌指基因ZFY的X同源体就是ZFX。大多数此类基因是管家的。且进一步证实，在这些非交叉互换的区域，也即男（雄）性特异性区域(male-specific region, MSY)，能编码蛋白的基因其实占所有基因的少数，大部分则已经变成了假基因，没准这些假基因里面还隐藏着更多曾经风流倜傥如今容颜不再的X染色体基因的兄弟姐妹们。

Key publications & References

[1] He, Xionglei and Zhang, Jianzhi (May 2016) X-Chromosome Dosage Compensation. In: eLS. John Wiley & Sons, Ltd: Chichester DOI: 10.1002/9780470015902.a0026517

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[3] 赵跃华, 贡昌春, 李璞. 赖昂假说和性染色体变化[J]. 国外医学.遗传学分册, 1986(4).

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[9] Ohno S (1967) Sex Chromosomes and Sex-Linked Genes. New York:Springer-Verlag.

[10] Kuroda-Kawaguchi T , Skaletsky H , Brown L G , et al. The AZFc region of the Y chromosome features massive palindromes and uniform recurrent deletions in infertile men[J]. Nature Genetics, 2001, 29(3):279-286.

Figure origins

第5面：Ref.[8]

第6面上：张勇, 邱文元. Y染色体的回文结构与男性生育[J]. 生命的化学, 2005(06):43-45.

第6面下：Ref.[10]

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