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    决定我们性别的,究竟是什么?(下)

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      麦克斯韦

      科普驿站  第七十四期

      主题:决定我们性别的,究竟是什么?(下)

      科目:生物

      难度:B2

      时间:2020.7.11

      讲师:杜瑾鸿

      不过古德费洛并未只做一个批评人士。他最终找到了一个小型且高度保守的基因,称之为SRY(sex-determining region on Y:Y染色体上的性别决定区域)——后来的研究发现,它在2亿年前曾经是X染色体上的另外一个基因——SOX3的等位基因。这个基因非常致密,没有内含子。对它的启动子的研究表明,它的表达受到甾体生成因子1(steroidogenic factor 1, SF-1)、特异性蛋白1(Sp1 transcription factor)和肾母细胞瘤蛋白1(Wilms tumor protein 1, WT1)的调控。1990年,它被辛克莱尔(Sinclair)克隆得到;同年,古贝(Gubbay)也从小鼠身上得到了它。


       决定我们性别的,究竟是什么?(下)

      SRY蛋白的“真容”

      SRY的故事要从1955年说起。这年,杰拉德·斯维尔(Gerald Swyer)报道了一种罕见的综合征(也就是斯维尔(Swyer)综合征),携带男性染色体的患者早期表现了女性的生物学特征,成年过程开始后却无法达到女性性成熟。古德费洛反驳ZFY为TDF观点的其中一个证据就是在斯维尔患者的细胞中,并未检测到ZFY功能异常,并且古德费洛找到了在斯维尔综合征患者体内发生了异常的那个基因,这就是SRY。


      这个基因“给人的感觉就是非它莫属”。它使性别决定基因的多个证据很快被找到,简单列举如下:


      1.XY型性别决定的真兽亚纲哺乳动物的Y染色体都具有该SRY的同源序列(S. Blotting)。

      2.SRY基因突变只见于女性斯维尔综合征患者,正常人没有这种突变(对患者的分析,Jager等于1990)。

      3.将拷贝的SRY插入雌性小鼠细胞,小鼠出现雄性解剖特征(Goodfellow与R. Lovell-Badge合作;以及P. Koopman等于1991年)。

      4.小鼠SRY基因大约在交配后11.5d(睾丸形成前的极短时间)在胚胎的尿生殖嵴内(低水平)表达。

      重大突破注定是要引发热潮的。经过一批科研人员的不懈努力(鄢波等,Koopman等),科学家确定,动物的原始生殖嵴的分化和发育受到了SRY基因的调控。10.5天的小鼠胚胎中肾部位有一个隆起,那就是生殖嵴。对于人类来说,第7周以前,胎儿的性别无法从表观上区分。中肾是个暂时用来生成尿液的器官,但后来就会退化(后来成为肾脏的是当时的后肾)。在11.5-12.5天,小鼠的生殖嵴出现睾丸核(早期睾丸),它们由塞尔托利(Sertoli)细胞分化而来。


       决定我们性别的,究竟是什么?(下)

      生殖腺的发生与分化模式图


       决定我们性别的,究竟是什么?(下)

      生殖管道演变模式图

      库普曼(Koopman)发现,在10.5-12.5天,SRY基因的转录产物才能被检测到。除此之外,成体睾丸中也表达SRY。它与前面提到的锌指蛋白一样,有部分结构能与特定的DNA结合,这个结构被叫作“HMG盒子”,HMG是高迁移率族蛋白的意思。(因此,SRY是高迁移率族蛋白超家族的成员。)对于那些斯维尔综合征患者来说,HMG盒子这个关键区域遭到了破坏,与DNA结合的能力被减弱了,于是乎XY的核型,却表现出了女性的解剖学特征。在SRY的基因中,HMG盒子对应的DNA片段是高度保守的,HMG盒子之外的氨基酸组成,在不同物种之间那就是云泥之别了。譬如在氨基酸的数量上,人类与蛤蟆可以相差上百。是不是可以认为它决定了睾丸的形成?几乎是的。


      斯维尔综合征只是诸多性反转(sex reversal)现象之一。性反转属于一个更大的范畴,即性发育异常(disorders of sexual development, DSD)。越来越多的研究让科学家认识到,无法对一个“纯粹的性别决定基因”下严格定义,因为性别决定机制是个庞大而错综复杂的基因互作网络,能决定性别的基因也不仅限于Y染色体。例如Dax1基因是通过它的表达水平影响性别决定的。如果它表达水平异常,将能够引起计量敏感型性别反转(dosage-sensitive sex reversal, DSR),XY个体可能因此发育成雌性,这跟斯维尔综合征如出一辙。它是一个核调控因子(或者说核激素受体)大家族的成员。要是Dax1与SF-1或者SRY形成二聚体,就能抑制后者的转录调控活性。SRY也可能通过与Dax1结合,从而保护SF-1。因此,如果一个核型XY的人体内Dax1基因表达水平异常升高,可能导致这个人性反转成为一个女性。


      但这还只是三两个基因的相互作用!


      决定我们性别的,究竟是什么?(下)

      决定我们性别的,究竟是什么?(下)

      上表列出了诸多参与性别决定的基因。实际上,还有包括GATA4(p23.1)、WHT7、ATRX(Xq21.1)、LHX9(LIM同源框基因)、FGF9(13q12.11)、TDA、AR(DHTR,雌激素(双氢睾酮)受体)、PAX2(配对框-2,10q24.31)、LIM1、EMX2(10q26.11)、DHH(沙漠刺猬因子,12q13.12)、AZF(无精子因子)、RSPO1(1p34.3)、CYP21A2、SRD5A2等一大堆基因,它们的作用和之间的关系不是三两句能够解释清楚的。XX发育成男性或者XY发育成女性是不是很神奇呢?于是乎催生了一类标题党,觉得“男女之外,还有多种性别”。


      但是这些异常状况,真的是所谓“其他性别”吗?


      上述这些基因中,有的缺失能让雄性性反转,有的缺失能让雌性性反转,但总体来说前者更多些,这似乎说明基因默认设定为发育成女性。性发育异常是一个问题。卵睾——确切地说,卵睾型性发育异常(Ovotesticular disorders of sexual development, DSD),指的是卵巢与睾丸同时存在。RSPO1出现异常就能导致卵睾。但是RSPO1并不是导致卵睾或是表观性别模糊的唯一原因。


      雄激素受体(androgen receptor)的基因AR位于人类X染色体。与其他受体一样,这种受体也有着自己的胞内级联通讯系统。


      决定我们性别的,究竟是什么?(下)

      AR基因突变可以导致雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome, AIS),这将导致性别模糊的生殖器。


      雄激素不敏感综合征,不完全型。


      可以看到,这名患者出现了阴茎与阴道特征同时出现的症状。


      这个发现很有意思。与AR相似,若患上由SRD5A2突变导致的5α还原酶缺乏症,亦有可能出现性别模糊的外部结构,或者甚至是女性外部结构而男性内部结构,或者甚至前半生是男性生殖结构——可以当爹,后半生是女性生殖结构——又可以当娘。


      这样的案例可能还未必能及时确诊。很多时候查出性发育异常,是因为一些偶然的情况下患者到医院检查才发现的。在一些情况下,患者可能因为这种异常引起的性别倒错和混乱,而收获“异样的眼光”,并饱尝被欺压、讥讽的辛酸苦辣。医生们在帮助他们进行整形之后,往往建议他们离开现有的圈子和处境,到别处开始一段全新的生活。如果您在身边发现了这样的人,请善待他;如果有一天您发现他突然从此消失了,那么他可能因为确诊性发育异常而进行了治疗,并已经开始了新的生活。


      除了卵睾之外,此外还有各色各式的性发育异常:


      特纳(Turner)综合征(性腺发育障碍):卵巢发育受损,表现为女性;


      先天性肾上腺增生(CYP21A2突变):阴蒂增大,阴唇融合;双阴道,短阴道;卵巢、子宫、宫颈正常;


      45X/46XY嵌合体:单一睾丸,单一发育异常的生殖腺;生殖器可能出现融合(无法区分男女);


      克兰费尔特(Klinefelter)综合征(47, XXY):先天性曲细精管发育不全综合征;


      AMH/AMHR2突变(核型XY):穆勒氏管在胚胎发育过程中,在雌性将发育成输卵管,在雄性将退化。在雄性生物体内,AMH(又称穆勒管抑制物质)的表达(受到SRY的调控)抑制穆勒管退化从而抑制雌性生殖管道发生;AMH是胎儿睾丸支持细胞分泌的一种糖蛋白,为转化生长因子β超家族的成员,雄性表征出现的一个重要的调控因子。如果说它与它的受体(最重要的AMH受体是AMHR-II)基因发生突变,将可能导致一个原本是男性的个体出现一些女性内部特征,如尿道口位置异常等。


      ……


      这样,一种性别分异是连续谱的观点得以形成。大体上来说,典型的女性特征到典型的男性特征通常有着相对正常的功能,它们居于连续谱的两端;而性发育异常的个体身上总存在功能的退化。比如对于卵睾患者来说,他们的两套生殖器功能都衰弱或者发育不全,不育的状况经常出现,它们则居于连续谱上典型的男女性别特征之间的位置。对于连续谱的内在本质,我们会看到,一种性别及其特征的形成,除了需要促进一些基因的表达并发挥它们的功能来形成相关的结构,还必定伴随着另一种性别及其特征的抑制和消退。这瓦解和刷新了我们对性别以往的认知。性别系统似乎是一个在进化上不断博弈(合作、对抗)的系统,这真让人感叹大自然的神奇与美妙!


      参考引源

      1. https://baike.baidu.com/item/SRY%E5%9F%BA%E5%9B%A0/10970367?fr=aladdin

      2. Christopher M .H., C.King , E.Avkiyama, S .Falsafi, T .N .Haqq, P.K .Donahoe and M .A .Weiss 1994  Molecular basis of mammalian sexual determination:activation of mullerian inhibiting substance gene expression by SRY .Science 266:1 494~1 500.

      3. Paul Denny, Sally Swift, Nigel Brand, Nina Dabhade, Paul Barton, Alan Ashworth, A conserved family of genes related to the testis determining gene, SRY, Nucleic Acids Research, Volume 20, Issue 11, 11 June 1992, Page 2887, https://doi.org/10.1093/nar/20.11.2887

      4. 郭亚平, 贺艳萍, 张红梅, et al. SRY基因及其性别决定[J]. 动物学报, 2001(S1):241-246.

      5. 李箫, 翁静. 哺乳动物性别决定相关基因及其调控机制[J]. 生殖医学杂志, 2015, 24(3):245-250.

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      10. Koba N , Ohfuji T , Ha Y , et al. Profiles of mRNA Expression of FOXL2, P450arom, DMRT1, AMH, P450(c17), SF1, ERα and AR, in Relation to Gonadal Sex Differentiation in Duck Embryo[J]. Journal of Poultry ence, 2008, 45(2):132-138.

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      15. Erickson RP, Verga V. Is zinc-finger Y the sex-determining gene? Am J Hum Genet. 1989 Nov;45(5):671-4. PMID: 2510511; PMCID: PMC1683436.

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      17. Male Pseudohermaphroditism: A Hitherto Undescribed Form[J]. Br Med J, 1955, 2.

      18. Schneider-Gädicke A, Beer-Romero P, Brown LG, Nussbaum R, Page DC. ZFX has a gene structure similar to ZFY, the putative human sex determinant, and escapes X inactivation. Cell. 1989 Jun 30;57(7):1247-58. doi: 10.1016/0092-8674(89)90061-5. PMID: 2500252.

      19. Berta P, Hawkins JR, Sinclair AH, Taylor A, Griffiths BL, Goodfellow PN, Fellous M. Genetic evidence equating SRY and the testis-determining factor. Nature. 1990 Nov 29;348(6300):448-50. doi: 10.1038/348448A0. PMID: 2247149.

      20. 维基百科词条:Testis-determining factor

      21. 维基百科词条:SOX9

      22. 维基百科词条:Androgen insensitivity syndrome

      23. 维基百科词条:Partial androgen insensitivity syndrome

      24. Houk CP, Lee PA. Update on disorders of sex development. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012 Feb;19(1):28-32. doi: 10.1097/MED.0b013e32834edacb. PMID: 22157406.

      25. Gubbay J, Collignon J, Koopman P, Capel B, Economou A, Münsterberg A, Vivian N, Goodfellow P, Lovell-Badge R. A gene mapping to the sex-determining region of the mouse Y chromosome is a member of a novel family of embryonically expressed genes. Nature. 1990 Jul 19;346(6281):245-50. doi: 10.1038/346245a0. PMID: 2374589.

      26. https://baike.baidu.com/item/%E5%B0%8F%E7%9D%91%E8%A3%82%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%BE%81/19811247?fr=aladdin

      【本文参考源于知乎、百度、腾讯及新闻文章,进行整理和二次编辑后用于耀星会的公益性科普。】

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      国庆快乐
      这科普质量就挺不错的 [s-70]
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      所以,到底是怎么决定?
    • Momeng染色体上的多种基因共同决定
      拉黑 1星期前 手机端回复
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