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    RNA引导药物发现分子影像!

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      普朗克

      翻阅任何一本旧的科学教科书,你可能会发现RNA被描述为一种接近目的的手段,一种用于构建DNA编码蛋白质的分子草稿纸。但是在过去的十年里,科学家们已经开始把RNA作为一个目的。研究项目和生物技术公司如雨后春笋般涌现,他们的任务是识别小分子药物,这些药物可以靶向RNA治疗各种疾病,如传染性疾病和肌肉萎缩症。问题是,RNA经常在几毫秒内弯曲、扭曲和扭曲它的形状。研究人员发现很难击中这样一个移动的目标。

      RNA引导药物发现分子影像!

      用核磁共振技术制作的“影像”捕捉了HIV-1病毒的RNA动力学,揭示的形状可以导致新的药物靶点。图片:Yu Xu, Laura Ganser, Megan Kelly, Hashim M Al-Hashimi, Duke University

      杜克大学医学院(Duke University School of Medicine)的生物化学和化学教授Hashim M. Al-Hashimi博士说:当涉及到靶向RNA时,魔鬼就在细节中,细节在动态中。哈希米和他的团队发明了一种技术,可以捕捉RNA分子的许多状态,并筛选出成千上万甚至数百万潜在的候选药物。发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的一项研究中,他们表明,他们的技术可以从10万人中挑选出具有抗艾滋病毒活性的化合物。这可能为药物发现提供一个新的范例,几乎每种药物都是针对蛋白质的。通过使精确目标RNA成为可能,我们将开辟新的领域,并有可能拯救生命。

      分子生物学的“中心法则”认为,遗传信息是由DNA、RNA、蛋白质和行为所构成的。但是只有大约2%的rna继续制造蛋白质。一些研究表明,由DNA提供的模板中所合成的RNA分子中,有90%以上是RNA作为最终的状态。但在过去的50年里,药物发现的努力几乎忽略了所有这些“非编码”RNA,这一明显遗漏的一个明显原因是,RNA是最灵活、最活跃的分子之一。它没有药物开发人员用来瞄准蛋白质的典型的缝隙和缝隙,即使有,一个给定的RNA可能也不会坐得足够长,让科学家在胶片上捕捉到它。

      这是一个长期存在的问题,生命的运动在这些分子中。但是没有人能够预测哪种药物会对RNA产生影响,很大程度上是因为我们没有它们的好电影。大多数指导发现药物的方法,要么依赖于实验室中捕捉到的静态图像,要么不显示分子的作用,或者是基于计算的计算机生成的电影,而不是真实的数据。2011年,Al-Hashimi将两者结合起来,利用核磁共振成像和计算生成的电影,创造了第一部RNA分子的电影——在这个病例中,从一种形状跳到另一种形状,这种病毒感染了hiv病毒。然后,他的小组对电影进行了单独的描述,每一帧都描绘了不同形状的RNA,并通过计算机程序来识别与RNA结合的分子。

      这证明了可以征服RNA的灵活性,这很有希望,但并不是严格的测试。更严格的测试是你是否能从草堆里捞针。在本研究中,Al-Hashimi和他的团队使用了78种已知的化合物,它们将相同的RNA目标与HIV病毒结合起来,并将它们添加到10万种化合物的化学库中。当他们用他们的技术筛选所有的化合物时,他们就能把已知的抗艾滋病毒活性提取出来。该研究的主要作者、Al-Hashimi实验室的研究生Laura Ganser说:这项研究的关键在于,我们知道药物是否会结合在一起,这就给我们提供了一种评估RNA形状精确程度的方法。因为它表现得很好,我们觉得形状是准确的,所以现在我们可以找到和设计新的药物。

      他们还表明,如果他们使用劣质的,预测质量就会下降。数据越准确,预测就越准确。总是可以得到正确的答案,因为错误的原因,通过做这个特定的练习,并改变进入电影的数据量,我们确信这是真的。研究人员表明,这项技术不仅可以预测分子会将RNA结合在一起,还可以预测特定形状的线性、l型、s型的分子。这个发现很重要,因为不像小分子那样,通过竞争一个特定的结合位点,靶向蛋白质的小分子,通过将分子锁定在一个不活跃的构象中,从而使它不能正常运作。Al-Hashimi和他的团队目前正在使用这项技术筛选数以百万计的抗艾滋病毒活性化合物,然后再为进一步的测试构建小型图书馆。

      博科园-科学科普|参考期刊: 自然结构与分子生物学 性质结构与分子生物学|来自:杜克大学

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